1. Асоціація головного комплексу гістосумісності при цукровому діабеті I типу
2. Гени, що відрізняються від локусів головного комплексу гістосумісності класу II при цукровому діабеті...

Існують два основних типи цукрового діабету : I тип (інсулінозалежний - ІЗЦД) і II тип (інсулінозалежний - ІНЦД), що становлять 10 і 88% всіх випадків відповідно. Вони відрізняються типовим віком початку, конкордантность однояйцевих близнюків і асоціацією з конкретними алелями головного комплексу гістосумісності (МНС - major histocompatibility complex). Сімейне накопичення спостерігають при обох типах цукрового діабету, але в одній сім'ї зазвичай присутній тільки I або II тип.

Цукровий діабет I типу зустрічається в білої популяції з частотою близько 1 на 500 (0,2%), в африканських і азіатських популяціях - рідше. Зазвичай його виявляють в дитинстві або юності, і він викликаний аутоімунним ураженням b-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін. У переважної більшості хворих дітей вже в ранньому дитинстві, задовго до розвитку явних проявів хвороби, виробляються численні аутоантитілапроти ряду ендогенних білків, включаючи інсулін.

Асоціація головного комплексу гістосумісності при цукровому діабеті I типу

При I типі цукрового діабету існує підтвердження ролі генетичних факторів: конкордантность однояйцевих близнюків приблизно 40%, що далеко перевищує 5% конкордантности у різнояйцевих. Ризик діабету I типу для сибсов хворого пробанда близько 7%, що дає показник успадкованого hs = 7% / 0,2% = - 35. Давно відомо, що локус МНС - основний генетичний фактор при цукровому діабеті, тому що близько 95% всіх пацієнтів з цукровим діабетом I типу (в порівнянні з приблизно 50% в нормальної популяції) - гетерозиготні носії алелів HLA-DR3 або HLA-DR4 в локусі HLA класу II в МНС [HLA - людські лейкоцитарні антигени (human leucocyte antigens)].

Перше дослідження, яке показало асоціацію HLA-DR3 і HLA-DR4 з цукровим діабетом I типу при використанні стандартних методів перевірки достовірності відмінності між різними алелями HLA, проводили методом імунологічних реакцій in vitro. Пізніше цей метод замінили прямим визначенням ДНК-послідовності різних алелей. Секвенування локусу гістосумісності у величезної кількості хворих виявило, що «аллели» DR3 і DR4 - не просто аллели.

Як DR3, так і DR4 можуть бути поділені на десятки алелей, що розташовуються в локусі, тепер що називається DRB1, і визначаються на рівні послідовності ДНК. Крім того, стало ясним, що асоціація між певними алелями DRB1 і цукровим діабетом I типу частково викликана аллелем в іншому локусі класу II, DQB1, розташованим приблизно в 80 кілобазах від DRB1, разом формують загальний гаплотип (внаслідок нерівноважного зчеплення; див. Розділ 10) один з одним. DQB1 кодує b-ланцюг, одну з ланцюгів, що формують димер білка класу II DQ. Виявляється, що присутність аспарагінової кислоти (Asp) в 57 позиції b-ланцюга DQ тісно пов'язане зі стійкістю до цукрового діабету I типу, тоді як інші амінокислоти в цьому положенні (аланін, валін або серії) визначають сприйнятливість.

Близько 90% пацієнтів з цукровим діабетом I типу гомозиготні по аллелям DQB1, що не кодує аспарагінову кислоту в 57 положенні. Раз молекула DQ, і конкретно 57 позиція р-ланцюга критична для зв'язку антигену і пептиду і Т-клітинної відповіді, схоже, що відмінності в приєднанні антигену, що визначаються конкретною амінокислотою в 57 положенні р-ланцюга DQ, безпосередньо сприяють аутоімунному відповіді, нищівному інсулін- продукують клітини підшлункової залози. Проте також важливі інші локуси і аллели в МНС, що видно з того, що деякі пацієнти з цукровим діабетом I типу мають в даній позиції b-ланцюга DQ аспарагиновую кислоту.

Гени, що відрізняються від локусів головного комплексу гістосумісності класу II при цукровому діабеті I типу

Гаплотип МНС відповідає тільки за частину генетичного внеску в ризик цукрового діабету I типу у сибсов пробанда. Сімейні дослідження показують, що навіть коли сібси мають ті ж гаплотипи МНС класу II, ризик хвороби становить приблизно 17%, що значно нижче за показник конкордантности у однояйцевих близнюків, рівного приблизно 40%. Таким чином, в геномі повинні бути інші гени, також призводять до розвитку цукрового діабету I типу і розрізняються у однояйцевих близнюків і сибсов, що мають аналогічні умови навколишнього середовища.

Крім МНС, припускають зміни ще в більш ніж десятці локусів, що збільшують сприйнятливість до цукрового діабету I типу, але надійно підтверджені тільки три з них. Це варіабельність числа тандемних повторів в промоторі гена інсуліну і простий нуклеотідний поліморфізм в гені імунного регулятора CTLA4 і в гені PTPN22, що кодує протеїн-фосфатазу. Ідентифікація інших генів сприйнятливості для цукрового діабету I типу як в межах, так і за межами МНС - об'єкт інтенсивного дослідження. В даний час природа факторів негенетического ризику при цукровому діабеті I типу в основному невідома.

Генетичні чинники самі по собі, проте, не викликають цукровий діабет I типу, оскільки показник конкордантности у однояйцевих близнюків становить не 100%, а тільки близько 40%. До отримання більш повної картини участі генетичних та негенетических факторів у розвитку цукрового діабету I типу консультування з оцінки ризику залишається емпіричним.

- Також рекомендуємо " Генетика хвороби Альцгеймера. особливості успадкування "

Зміст теми "Генетика захворювань":

1. Генетика хвороби Гиршспрунга. особливості успадкування
2. Генетика цукрового діабету I типу. особливості успадкування
3. Генетика хвороби Альцгеймера. особливості успадкування
4. Генетика дефектів нервової трубки. особливості успадкування
5. Профілактика дефектів нервової трубки. рекомендації
6. Генетика ущелини губи і неба. особливості успадкування
7. Генетика вроджених вад серця. особливості успадкування
8. Генетика психічних хвороб. особливості успадкування
9. Генетика ішемічної хвороби серця (ІХС). особливості успадкування
10. Генетичне консультування пацієнтів з багатофакторним хворобами. рекомендації